Ceritinib und Crizotinib beim Nichtkleinzelligen Lungenkarzinom

Die frühe Nutzenbewertung zu Ceritinib wird nach Ablauf der, bei der ersten frühen Nutzenbewertung am 17.12.2015, gesetzten Frist durchgeführt. Ceritinib ist das zweite gezielte Arzneimittel für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom und Nachweis eines ALK Rearrangements. Ceritinib ist zugelassen für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung nach Vorbehandlung mit Crizotinib. Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA entweder eine Monochemotherapie mit Docetaxel bzw. Pemetrexed oder Best Supportive Care festgelegt, und das IQWiG mit der Dossierbewertung beauftragt. Pharmazeutischer Unternehmer und IQWiG kommen zu unterschiedlichen Bewertungen. Einen Überblick über Vergleichstherapie und Bewertungsvorschläge gibt Tabelle 1.

Unsere Anmerkungen sind:

• Die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapien entspricht nur teilweise der klinischen Realität. Nach Erstlinientherapie mit Crizotinib wird für Chemotherapie-naive Patienten eine platinhaltige Kombinationstherapie und keine Monotherapie empfohlen. 
• Im Unterschied zur ersten frühen Nutzenbewertung basiert das jetzige Verfahren auf den Ergebnissen der randomisierten Phase-III-Studie ASCEND-5, in der Ceritinib mit einer Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed verglichen wurde. Alle Patienten waren mit Crizotinib, die meisten mit platinhaltiger Chemotherapie vorbehandelt.
• Das Gesamtüberleben war im Crizotinib- und im Chemotherapie-Arm gleich. Allerdings wechselten fast 65% der Patienten bei Progress vom Kontroll- in den Ceritinib-Arm.
• Die Remissionsrate war im Ceritinib-Arm um ein Fünffaches höher, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit um ein Dreifaches länger als im Chemotherapiearm.
• Durch die sehr kurze Zeit bis zum Progress (Median 1,6 Monate) liegen im Kontrollarm nur wenige Daten zur Lebensqualität und zum Patient-Reported Outcome vor. Hier gerät auch die auf strikte Vergleichbarkeit basierende Methodik des IQWiG an ihre Grenzen.

Ceritinib ist ein wirksames Medikament bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und einem ALK Rearrangement. Erfreulicherweise liegen jetzt Daten einer Phase-III-Studie als Grundlage des Dossiers zur Nutzenbewertung vor. Allerdings entspricht das Patientenkollektiv von ASCEND-5 mit dem hohen Anteil von chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten nur sehr eingeschränkt der Behandlungssituation in Deutschland. Besser geeignet werden voraussichtlich die noch nicht vorliegenden Ergebnisse der Studie ASCEND-4 sein, in der Patienten nach Crizotinib-Behandlung zwischen Ceritinib und platinhaltiger Chemotherapie randomisiert wurden.


Bei Crizotinib wird bereits die dritte frühe Nutzenbewertung durchgeführt. Nach den vorhergehenden Verfahren wurde Crizotinib jetzt zugelassen für die Therapie des ROS1-positiven, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Der G-BA hat mehrere Subgruppen nach Allgemeinzustand und Komorbidität der Patienten gebildet und das IQWiG mit dem Bericht beauftragt. Pharmazeutischer Unternehmer und IQWiG kommen zu unterschiedlichen Bewertungen. Einen Überblick über Vergleichstherapie und Bewertungsvorschläge gibt Tabelle 2.

Crizotinib ist ein wirksames Medikament bei Patienten mit nicht-kleinzelligem, ROS1-positivem Lungenkarzinom. Unsere Anmerkungen sind:

• Die Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapien entspricht den Empfehlungen aktueller Leitlinien und der klinischen Realität in Deutschland.
• Basis der Zulassung sind zusammenfassende Daten aus nicht randomisierten Studien zum Einsatz von Crizotinib in der Erstlinie (31 Patienten) und ab der Zweitlinie (235 Patienten). Die Remissionsraten lagen zwischen 70 und 80%. Die Daten einer aktuellen Analyse von Patienten aus Deutschland und Spanien bestätigen diese Daten.
• Die Remissionen erscheinen nachhaltig. Allerdings liegen belastbare Daten zum progressionsfreien Überleben, zur Gesamtüberlebenszeit und zur Lebensqualität nicht vor. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 waren unter Crizotinib selten.

Crizotinib ist das wirksamste Arzneimittel beim ROS1-positiven NSCLC. Die Durchführung randomisierter Studien ist bei dem sehr seltenen Krankheitsbild nicht realistisch. Bereits jetzt erscheint die Zahl der an der Nutzenbewertung beteiligten Personen höher als die Zahl der pro Jahr in Deutschland zu behandelnden Patienten.

Der Zusatznutzen beim ROS1-positiven NSCLC ist nicht exakt quantifizierbar.


Ceritinib (Neubewertung nach Fristablauf) DGHO Stellungnahme 20170123.pdf

Crizotinib (neues Anwendungsgebiet ROS1+) DGHO Stellungnahme 20170123.pdf